Fabrizio Loreni       

Carriera
1985 Consegue il diploma di laurea in Chimica con votazione 110/110 con lode discutendo la tesi “Sequenza nucleotidica e analisi strutturale del gene per la proteina ribosomale L1 in Xenopus laevis” relatori Prof. Francesco Amaldi e Prof. Alessandro Ballio.
1986 “Post-doctoral fellow” per due anni nel laboratorio della Prof.sa Diane Robins alla “Columbia University” di New York.
1989 Ricercatore di Biologia Molecolare (gruppo E05B) presso il Dipartimento di Biologia dell’ Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”
1995 “Visiting scientist” per sei mesi nel laboratorio del Dr. George Thomas al Friedrich Miescher Institute a Basilea
2000 Professore Associato di Biologia Molecolare (gruppo E05B) presso il Dipartimento di Biologia dell’ Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”

Titoli e borse di studio
1986 Borsa di studio per l’estero dell’ “Istituto Pasteur – Fondazione Cenci-Bolognetti” (presso il laboratorio della Prof.sa Diane Robins alla “Columbia University” di New York).
1987 Rinnovo della borsa di studio per l’estero dell’ “Istituto Pasteur – Fondazione Cenci-Bolognetti”
1990 Socio della Societa Italiana di Biofisica e Biologia Molecolare
1995 Borsa di studio “EMBO – Short Term” per un periodo di tre mesi (presso il laboratorio del Dr. George Thomas al Friedrich Miescher Institute a Basilea)
1996 Borsa di studio “HSFPO – Short Term” per un periodo di tre mesi (presso il laboratorio del Dr. George Thomas al Friedrich Miescher Institute a Basilea)

Finanziamenti dal 2008
2007-10 TELETHON: Molecular Basis of Diamond-Blackfan Anemia.
2007-09 MIUR-PRIN: Crescita cellulare e funzione dell’apparato traduzionale (coord. nazionale)
2010-13 AIRC: PIM1 and ribosomal stress in prostate cancer cells
2012-15 MIUR-PRIN: Ruolo dell’apparato traduzionale nel controllo della crescita cellulare e nella carcinogenesi (coord. nazionale)
2013-16 TELETHON: Rescue of Diamond-Blackfan Anemia haploinsufficiency by knock-up of the deficient protein

Collaborazioni nel 2013
Irma Dianzani, Università del Piemonte Orientale, Novara
Stefano Biffo, Istituto San Raffaele, Milano
Christopher G. Proud, University of Southampton, Southampton, UK

Attività didattica dal 2008
Docente dell’insegnamento Biologia Molecolare (6 CFU) nel corso di Laurea Triennale in Biotecnologie dell’Università di Roma “Tor Vergata”
Docente dell’insegnamento Espressione Genica (6 CFU) nel corso di Laurea Magistrale in Biologia Cellulare e Molecolare dell’Università di Roma “Tor Vergata”

Attività di ricerca
Meccanismi molecolari nell’anemia di Diamond-Blackfan e altre ribosompatie
L’anemia di Diamond Blackfan (DBA) è stata la prima malattia umana associata a mutazioni in geni codificanti per proteine ribosomali. DBA è un’eritroblastopenia caratterizzata da precursori eritroidi diminuiti o assenti. Circa il 30% dei bambini affetti presenta una varietà di anomalie fisiche associate, tra cui malformazioni craniofacciali, del pollice, cardiache e dell’apparato urogenitale. In seguito alla scoperta del coinvolgimento della proteina ribosomale (RP)S19, l’analisi di 190 pazienti di DBA ha evidenziato alterazioni nella sequenza di RPS19 comprendenti nonsenso, missenso, splicing, frameshift e perdita di un allele, in circa il 24% dei casi. Altre mutazioni sono state identificate, in un altro 20% circa di pazienti, in altri geni di proteine ribosomali (RPS24, RPS17, RPL35A, RPL11, and RPL5).
Non è chiaro come alterazioni nella sintesi o funzione di una proteina ribosomale possano influenzare lo sviluppo del sistema ematopoietico. Il nostro laboratorio è attualmente interessato nella risposta cellulare attivata da difetti nella sintesi e funzione del ribosoma. In particolare stiamo studiando le vie di trasduzione attivate da carenze in una proteina ribosomale. Siamo inoltre interessati a valutare se nella DBA, o in sistemi modello per tale patologia, la regolazione della sintesi di componenti dell’apparato traduzionale risulta alterata.

Regolazione della sintesi proteica e trasformazione neoplastica
Uno degli obiettivi del nostro gruppo di ricerca è comprendere come le alterazioni nella biogenesi dei ribosomi possano influenzare la crescita cellulare e se la risposta allo stress ribosomale risulti alterata in cellule PCa. La deregolazione del pathway della fosfatidil-inositolo trifosfato chinasi (PI3K) è stata osservata in tutti i casi di cancro alla prostata in stadio avanzato. Questo pathway include AKT e mTOR, in grado di influenzare l’attività traduzionale e la biogenesi del ribosoma.
Lo scopo principale è comprendere la relazione tra la biogenesi del ribosoma e la crescita cellulare e identificare molecole segnale coinvolte nella regolazione di questi processi. Diversi studi indicano che alterazioni della biogenesi del ribosoma dovute a diverse cause (stress ribosomale) o in generale, alterazioni nelle funzioni nucleolari (stress nucleolare) possono attivare uno specifico meccanismo di controllo qualitativo e bloccare la proliferazione cellulare principalmente attraverso un meccanismo p53-dipendente. Tuttavia ulteriori pathway p53-indipendenti sono stati ipotizzati da altri autori. Abbiamo già ottenuto dati preliminari sull’inattivazione del complesso mTORC2 causata dalla carenza della proteina ribosomale RPS19. Inoltre, abbiamo osservato che la deplezione di proteine ribosomali causa iperfosforilazione di AMPK, un aumento della fosforilazione di eEF2 e l’inibizione della sintesi proteica. Sulla base di questi primi risultati, ci proponiamo di confrontare in diverse linee cellulari di cancro alla prostata (DU145, PC3,LNCaP, 22RV1) gli effetti dello stress ribosomale (indotto mediante deplezione di proteine ribosomali o mediante utilizzo di chemioterapici) su mTORC2, AMPK ed eEF2 al fine di stabilire possibili correlazioni con le caratteristiche di crescita delle diverse linee cellulari.
Un altro possibile componente della risposta allo stress ribosomale è la chinasi oncogenica PIM1. Infatti, abbiamo evidenze che diminuzione di proteine ribosomali causi una drastica destabilizzazione di PIM1. La riduzione dei livelli di PIM1 induce un aumento dell’inibitore del ciclo cellulare p27kip1 e il blocco della proliferazione cellulare anche in assenza di p53. La sovraespressione di PIM1 è stata osservata in neoplasie prostatiche e potrebbe essere un evento precoce nello sviluppo del tumore prostatico. Per questo motivo ci proponiamo di valutare le funzioni di PIM1 in cellule di prostata concentrandoci sulla sua relazione con l’apparato traduzionale.

Pubblicazioni 2010-2014

1. Gismondi A, Caldarola S, Lisi G, Juli G, Chellini L, Iadevaia V, Proud CG, Loreni F. (2014) Ribosomal stress activates eEF2K-eEF2 pathway causing translationelongation inhibition and recruitment of Terminal Oligopyrimidine (TOP) mRNAs on polysomes. Nucleic Acids Res. 42:12668-80
2. Esposito, D., Crescenzi, E., Sagar, V., Loreni, F., Russo, A., and Russo, G. (2014). Human rpL3 plays a crucial role in cell response to nucleolar stress induced by 5-FU and L-OHP. Oncotarget 5, 11737-11751.
3. Matassa, D.S., Agliarulo, I., Amoroso, M.R., Maddalena, F., Sepe, L., Ferrari, M.C., Sagar, V., D’Amico, S., Loreni, F., Paolella, G. et al. (2014) TRAP1-dependent regulation of p70S6K is involved in the attenuation of protein synthesis and cell migration: Relevance in human colorectal tumors. Molecular oncology.
4. Passacantilli, I., Capurso, G., Archibugi, L., Calabretta, S., Caldarola, S., Loreni, F., Delle Fave, G. and Sette, C. (2014) Combined therapy with RAD001 e BEZ235 overcomes resistance of PET immortalized cell lines to mTOR inhibition. Oncotarget, 5, 5381-5391.
5. Loreni, F., Mancino, M. and Biffo, S. (2014) Translation factors and ribosomal proteins control tumor onset and progression: how? Oncogene, 33, 2145-2156.
6. Matassa DS, Amoroso MR, Agliarulo I, Maddalena F, Sisinni L, Paladino S, Romano S, Romano MF, Sagar V, Loreni F, Landriscina M, Esposito F. (2013) Translational control in the stress adaptive response of cancer cells: a novel role for the heat shock protein TRAP1. Cell Death Dis. 4:e851
7. Watkins-Chow DE, Cooke J, Pidsley R, Edwards A, Slotkin R, Leeds KE, Mullen R, Baxter LL, Campbell TG, Salzer MC, Biondini L, Gibney G, Phan Dinh Tuy F, Chelly J, Morris HD, Riegler J, Lythgoe MF, Arkell RM, Loreni F, Flint J, Pavan WJ, Keays DA. (2013). Mutation of the diamond-blackfan anemia gene Rps7 in mouse results in morphological and neuroanatomical phenotypes. PLoS Genet 9, e1003094.
8. Caterino, M., Corbo, C., Imperlini, E., Armiraglio, M., Pavesi, E., Aspesi, A., Loreni, F., Dianzani, I., and Ruoppolo, M. (2013). Differential proteomic analysis in human cells subjected to ribosomal stress. Proteomics 13, 1220-1227.
9. Febbraro F, Giorgi M, Caldarola S, Loreni F, & Romero-Ramos M (2012) alpha-Synuclein expression is modulated at the translational level by iron. Neuroreport 23(9):576-580.
10. Grosso, S., Pesce, E., Brina, D., Beugnet, A., Loreni, F., and Biffo, S. (2011). Sensitivity of Global Translation to mTOR Inhibition in REN Cells Depends on the Equilibrium between eIF4E and 4E-BP1. PLoS One 6, e29136.
11. Iadevaia, V., Caldarola, S., Biondini, L., Gismondi, A., Karlsson, S., Dianzani, I., and Loreni, F. (2010) PIM1 kinase is destabilized by ribosomal stress causing inhibition of cell cycle progression. Oncogene 29:5490-9
12. Massa R, Panico MB, Caldarola S, Fusco FR, Sabatelli P, Terracciano C, Botta A, Novelli G, Bernardi G, Loreni F. (2010). The Myotonic Dystrophy type 2 gene product ZNF9 is associated with sarcomeres and normally localized in DM2 patients’ muscles. Neuropathol Appl Neurobiol. 36:275-8
13. Quarello P, Garelli E, Carando A, Brusco A, Calabrese R, Dufour C, Longoni D, Misuraca A, Vinti L, Aspesi A, Biondini L, Loreni F, Dianzani I, Ramenghi U (2010). Diamond-Blackfan anemia: genotype-phenotype correlation in Italian patients with RPL5 and RPL11 mutations. Haematologica 95:206-13

Componenti del gruppo di ricerca

Marcello Giorgi (Tecnico)
Sara Caldarola (Ricercatore TD)
Valentina Aria (Post Doc)
Giada Juli (Dottorando)
Vinay Sagar (Dottorando)
Lidia Chellini (Dottorando)
Silvia D’Amico (Dottorando)
Francesca Ladisa (Studente)
Antonella Longo (Studente)
Sisi Yang (Ricercatore visitatore)