Mario Lo Bello     

Curriculum Vitae
Mario Lo Bello si è laureato in Scienze Biologiche presso l’Università di Roma “La Sapienza” con 110 e lode nel 1978. Nel 1983 ha vinto il concorso a 1 posto di ricercatore universitario in Biochimica presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Chieti. Nel 1985 ha ottenuto il trasferimento presso la Facoltà di Scienze MM.FF.NN. dell’Università di Roma Tor Vergata, Dipartimento di Biologia, dove tuttora insegna e fa ricerca. Nel 2001 è diventato Professore Associato in Biochimica e nel 2004 è stato chiamato dalla stessa Facoltà di Scienze MM.FF.NN. di Roma Tor Vergata a ricoprire un posto di Professore Ordinario in Biochimica Clinica. Nel 1991 ha conseguito il grado accademico di PhD in Protein Chemistry presso l’Università di Cranfield (U.K.). E’ attualmente docente di Biochimica clinica nei corsi di laurea di Scienze Biologiche e di Biotecnologie e di Biochimica cellulare nel corso di laurea magistrale di Biotecnologie Mediche, in cui riveste il ruolo di coordinatore. Di recente, è stato eletto Direttore del Centro di Gestione delle Biblioteche di Ateneo.
La sua ricerca è stata finalizzata allo studio di una famiglia di enzimi detossificanti: le glutatione transferasi. Con l’ausilio della mutagenesi sito-specifica e della cristallografia (prof. M.W. Parker) egli ha condotto studi sul sito attivo della GST P1-1 per svelare il meccanismo di catalisi e le sue proprietà funzionali. Negli ultimi anni, con l’approccio della proteomica e con l’aiuto di modelli cellulari e tessuti egli ha indirizzato la sua ricerca sul ruolo dei sistemi enzimatici di difesa antiossidante e detossificante in alcune patologie (processi tumorali e neurodegenerativi) che manifestano stress ossidativo. E’ autore di più di 90 lavori pubblicati su riviste internazionali peer-reviewed. E’ membro della Società Italiana di Biochimica, dell’American Society for Biochemistry and Molecular Biology e della Biochemical Society.

Finanziamenti per attività di ricerca
Mario Lo Bello ha ricevuto finanziamenti dal CNR, dal MURST, dal Ministero della Salute e dall’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù.

Principali Collaborazioni attive
Prof. Michael Parker, St. Vincent’s Institute of Medical Research, Melbourne, Australia
Prof. Paul Dyson, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, Institut des sciences et ingénierie chimiques, Lausanne, Switzerland
Dr. Gianfranco Spalletta, Fondazione IRCCS Santa Lucia, Roma, Italia

Argomenti di ricerca
Proprietà chemioprotettive antitumorali e antibatteriche di isotiocianati presenti nelle crucifere, a partire dai cianobatteri fino all’uomo
Alcuni alimenti sono considerati uno strumento ottimale nella prevenzione primaria delle patologie cronico degenerative come il cancro; è essenziale, quindi, consumarli quotidianamente nella dieta. Le Crucifere (cavoli, cavolfiori, cavoletti di Bruxelles e soprattutto broccoli) sono componenti preziosi per la potenziale attività sia antitumorale che neuroprotettiva. Un’elevata assunzione di Crucifere è stata associata a una riduzione significativa del rischio di sviluppare tumore alla prostata, alla mammella, alla vescica, al polmone e linfoma non-Hodgkin. Per gli effetti sulla salute associati al loro consumo, questi vegetali possono essere considerati dei veri farma-alimenti. La parte edibile contiene inoltre quantità significative di glucosinolati, che vengono idrolizzati a isotiocianati (ITC) dall’enzima mirosinasi quando i vegetali vengono masticati o macerati. Di notevole importanza è la capacità degli ITC di modulare simultaneamente più target cellulari ed esercitare molteplici meccanismi coinvolti nel processo di cancerogenesi, e di essere utilizzati dalle piante per proteggersi da organismi patogeni.
Sulla base dei risultati ottenuti nel nostro laboratorio, gli ITC da Crucifere potrebbero trovare applicazione come pool bioattivo nella nutrizione umana e nella prevenzione di specifiche patologie ed essere impiegati nella creazione di pesticidi naturali nell’agricoltura biologica. Queste conoscenze offrono un quadro razionale per delineare strategie nutrizionali e interventi dietetici mirati a incrementare l’assunzione giornaliera delle Crucifere, quale azione fondamentale per il raggiungimento di effetti positivi sulla salute.

S-glutationilazione di proteine coinvolte in processi patologici. Ricerca di possibili marcatori di stress ossidativo per malattie croniche umane, come cancro e disturbi neurologici
Il mantenimento di un corretto equilibrio tra specie ossidanti e riducenti (stato redox) all’interno delle cellule è essenziale per lo svolgimento di importanti funzioni cellulari, quali processi metabolici, trascrizionali e di segnalazione, e quindi per la sopravvivenza della cellula stessa. Modificazioni dell’omeostasi della coppia glutatione / glutatione disolfuro ([GSH ] / [GSSG]) si riscontrano in un certo numero di malattie, compreso il cancro. Nelle cellule, il glutatione è il principale tiolo non proteico coinvolto nei meccanismi di difesa antiossidante ed è in grado di legarsi alle proteine, formando proteine glutationilate (GS-Pro).
La formazione di un disolfuro misto è generalmente definita come S-glutationilazione. La glutationilazione regola diversi processi cellulari: è coinvolta nel controllo della risposta cellulare allo stress ossidativo ed ha un ruolo importante in processi patologici, come ad esempio lo sviluppo, la progressione del tumore e la formazione di metastasi. Diverse proteine sono sottoposte a glutationilazione: enzimi e proteine mitocondriali legati al metabolismo energetico, enzimi glicolitici citosolici, proteine di segnalazione, proteine del citoscheletro ed enzimi coinvolti nel mantenimento dell’equilibrio redox. Un aumento significativo di proteine glutationilate è stato riscontrato in casi di iperlipidemia, insufficienza renale cronica e diabete mellito; infatti, elevati livelli di emoglobina glutationilata sono stati riportati in pazienti con diabete di tipo 1 e 2. Tra le varie proteine sottoposte a glutationilazione, recentemente abbiamo identificato, nel nostro laboratorio, la proteina nucleare istone H3: questa modificazione post-traduzionale potrebbe essere considerata come probabile meccanismo epigenetico di regolazione dell’espressione genica.
Poiché le modificazioni dei residui di cisteina hanno un ruolo critico nei processi di segnalazione cellulare e la loro mancata regolazione influenza nell’uomo diverse patologie, le proteine glutationilate potrebbero essere considerate possibili marcatori di stress ossidativo per le malattie umane, acquisendo così un valore sia diagnostico che prognostico. Pertanto, la glutationilazione delle proteine potrebbe rappresentare, nella strategia terapeutica, una nuova frontiera per lo sviluppo di nuovi farmaci da utilizzare in combinazione con terapie già standardizzate.

Ruolo della proteina oncofetale glutatione transferasi P1-1, come possibile biomarcatore nella fase precoce di sviluppo del tumore.
Il cancro della prostata è uno dei tumori più comunemente diagnosticati negli uomini. Il numero di uomini colpiti è destinato ad aumentare rapidamente, vista la crescita in tutto il mondo della popolazione di sesso maschile di età superiore ai 50 anni. Per i pazienti che hanno sviluppato il tumore con formazione di metastasi e che non sono sottoposti a trattamenti localizzati, né la soppressione degli androgeni né la chemioterapia possono fermare la progressione del tumore e la morte causate da malattie androgeno-indipendenti/ormone-refrattarie. Poiché la malattia si sviluppa e avanza in maniera silente, è necessario trovare biomarcatori per le fasi precoci di sviluppo e progressione del cancro alla prostata. Screening effettuati mediante l’analisi del PSA (antigene prostatico specifico) hanno portato alla diagnosi precoce del tumore della prostata, ma la sua mancanza di specificità nel discriminare patologie benigne da quelle maligne, rende necessaria l’individuazione di ulteriori marcatori clinici per una diagnosi accurata e precisa del tumore stesso.
Abbiamo recentemente dimostrato che il gene soppressore del tumore GSTP1 (glutatione S-transferasi) viene silenziato nella maggior parte delle cellule tumorali della prostata a seguito dell’ ipermetilazione delle isole CpG del gene e/o mediante legame del complesso ERβ/ eNOS alla regione del promotore, rafforzando, così, l’idea che potrebbe essere utilizzato per ulteriori studi come possibile marcatore in cellule tumorali della prostata.

Pubblicazioni
1. M. Lo Bello, R. Petruzzelli, E. De Stefano, C. Tenedini, D. Barra and G. Federici (1990) Identification of a highly reactive sulphydryl group in human placental glutathione transferase by a site- directed fluorescent reagent. FEBS Lett. 263 (2), 389-391
2. G. Ricci, G. Del Boccio, A. Pennelli, M. Lo Bello, R. Petruzzelli, A.M. Caccuri and G. Federici (1991) Redox forms of human placenta glutathione transferase. J Biol Chem. 266, 21409-21415
3. P. Reinemer, H.W. Dirr, R. Ladestein, R. Huber, M. Lo Bello, G. Federici and M.W. Parker (1992) Three-dimensional structure of class  Glutathione S-Transferase from human placenta in complex with S-hexylglutathione at 2.8 Å resolution. J Mol Biol. 227, 214-226
4. M. Lo Bello, M.W. Parker, A. Desideri, F. Polticelli, M. Falconi, G. Del Boccio, A. Pennelli, G. Federici and G. Ricci (1993) Peculiar spectroscopic and kinetic properties of Cys-47 in human placental Glutathione Transferase. J Biol Chem. 268,19033-19038
5. G. Ricci, M. Lo Bello, A.M. Caccuri, A. Pastore, M. Nuccetelli, M. W. Parker and G. Federici (1995) Site Directed Mutagenesis of Human Glutathione Transferase P1-1. Mutation of Cys-47 induces a positive coperativity in Glutathione Transferase P1-1. J Biol Chem. 270, 1243-1248
6. M. Lo Bello, A. Battistoni, A.P.Mazzetti, P.G. Board, M. Muramatsu, G. Federici and G. Ricci (1995) Site Directed Mutagenesis of Human Placental Glutathione Transferase P1-1. Spectral, Kinetic and Structural Properties of Cys-47 and Lys-54 mutants. J Biol Chem. 270, 1249-1253
7. Oakley, A., Rossjohn, J., Lo Bello, M., Caccuri A.,M., Federici, G. and Parker, M.W. (1997) The Three-Dimensional Structure of the Human Pi Class Glutathione Transferase P1-1 in Complex with the Inhibitor Ethacrynic Acid and its Glutathione Conjugate. Biochemistry. 36, 576-585
8. Lo Bello, M., Oakley, A., Battistoni, A., Mazzetti, A.P., Nuccetelli, M., Mazzarese, G., Rossjohn, J., Parker, M.W. and Ricci, G. (1997) Multifunctional Role of Tyr 108 in the Catalytic Mechanism of Glutathione Transferase P1-1. Crystallographic and Kinetic Studies with the Y108F Mutant Enzyme. Biochemistry. 36, 6207-6217
9. M. Lo Bello, M. Nuccetelli, E. Chiessi, A. Lahm, A.P. Mazzetti, A. Battistoni, A. M. Caccuri, A. J. Oakley, M. W. Parker, A. Tramontano, G. Federici and G. Ricci (1998) Mutations of Gly to Ala in Human Glutathione Transferase P1-1 Affect Helix 2 (G-site) and Induce Positive Cooperativity in the Binding of Glutathione. J Mol Biol. 284, 1717-1725
10. Lucia Piredda, Maria Grazia Farrace, Mario Lo Bello, Walter Malorni, Gennaro Melino, Raffaele Petruzzelli and Mauro Piacentini (1999) Identification of “Tissue” Transglutaminase Binding Proteins in Neural Cells Committed to Apoptosis. Faseb J. 13, 355-364
11. M. Lo Bello, M. Nuccetelli, A.M. Caccuri, L.Stella, M.W. Parker, J. Rossjohn, W. McKinstry, A.F. Mozzi, G. Federici, F. Polizio, J.Z. Pedersen and G. Ricci (2001) Human Glutathione Transferase P1-1 and Nitric Oxide Carriers: a New Role for an Old Enzyme J Biol Chem. 276, 42138-42145
12. C. Micaloni, G. K-W. Kong, A. P. Mazzetti, M. Nuccetelli, G. Antonini, L. Stella, W. J. McKinstry, G. Polekhina, J. Rossjohn, G. Federici, G. Ricci, M. W. Parker and M. Lo Bello (2003) Engineering a new C-terminal tail in the H-site of human glutathione transferase P1-1: structural and functional consequences J Mol Biol. 325, 111-122
13. Cesareo E, Parker LJ, Pedersen JZ, Nuccetelli M, Mazzetti AP, Pastore A, Federici G, Caccuri AM, Ricci G, Adams JJ, Parker MW, Lo Bello M. (2005) Nitrosylation of human glutathione transferase P1-1 with dinitrosyl diglutathionyl iron complex in vitro and in vivo. J Biol Chem. 280, 42172-42180
14. Ang WH, De Luca A, Chapuis-Bernasconi C, Juillerat-Jeanneret L, Lo Bello M, Dyson PJ. (2007) Organometallic Ruthenium Inhibitors of Glutathione-S-Transferase P1-1 as Anticancer Drugs. ChemMedChem. 2, 1799-1806
15. Primavera A, Fustinoni S, Biroccio A, Ballerini S, Urbani A, Bernardini S, Federici G, Capucci E, Manno M, Lo Bello M. (2008) Glutathione Transferases and Glutathionylated Hemoglobin in Workers Exposed to Low Doses of 1,3-Butadiene. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 17, 3004-30012
16. Ang WH, Parker LJ, De Luca A, Juillerat-Jeanneret L, Morton GJ, Lo Bello M, Parker MW, Dyson PJ. (2009) Rational design of an organometallic glutathione transferase inhibitor. Angew Chem Int Ed Engl. 48, 3854-7
17. Re A, Aiello A, Nanni S, Grasselli A, Benvenuti V, Pantisano V, Strigari L, Colussi C, Ciccone S, Mazzetti AP, Pierconti F, Pinto F, Bassi P, Gallucci M, Sentinelli S, Trimarchi F, Bacchetti S, Pontecorvi A, Lo Bello M, Farsetti A. (2011) Silencing of GSTP1, a Prostate Cancer Prognostic Gene, by the Estrogen Receptor-β and Endothelial Nitric Oxide Synthase Complex. Molecular Endocrinology vol. 25, p. 2003-2016
18. Parker LJ, Italiano LC, Morton CJ, Hancock.C, Ascher DB, Aitken JB, Harris HH, Campomanes P, Rothlisberger U, De Luca A, Lo Bello M, Ang WH, Dyson PJ, Parker MW (2011) Studies of Glutathione Transferase P1-1 Bound to a Platinum(IV)-Based Anticancer Compound Reveal the Molecular Basis of Its Activation. Chemistry-A European Journal, vol. 17, p. 7806-17816
19. De Luca A, Moroni N, Serafino A, Primavera A, Pastore A, Pedersen JZ, Petruzzelli R, Farrace MG, Pierimarchi P, Moroni G, Federici G, Sinibaldi Vallebona P, Lo Bello M. (2011) Treatment of doxorubicin-resistant MCF7/Dx cells with nitric oxide causes histone glutathionylation and reversal of drug resistance. Biochem. J. vol. 440, p. 175-183.
20. Bocedi A, Fabrini R, Farrotti A, Stella L, Ketterman AJ, Pedersen JZ, Allocati N, Lau PC, Grosse S, Eltis LD, Ruzzini A, Edwards TE, Morici L, Del Grosso E, Guidoni L, Bovi D, Lo Bello M, Federici G, Parker MW, Board PG, Ricci G. (2013) The impact of nitric oxide toxicity on the evolution of the glutathione transferase superfamily: a proposal for an evolutionary driving force. J Biol Chem. 288(34):24936-47

Componenti del gruppo di ricerca
Anna Paola Mazzetti: (Ricercatore) anna.paola.mazzetti@uniroma2.it
Alessandra Primavera: (Post-doc) alessandra.primavera.2@uniroma2.it
Maria Carmela Fiorile: (Laureanda) mariacarmela.fiorile@libero.it