Simone Beninati    

Curriculum Vitae
1969 -1974 Laureato in Biologia, con la discusione della tesi: “Identification and analysis by a gas-chromatographic method of polyamines in human body fluids”. (110/110 e lode) Università di Roma “La Sapienza” Roma, Italia
ESPERIENZE PROFESSIONALI:
1974-1979 Post-doctoral Fellow, Dipartimento di Biologia, Laboratorio di Citologia e istologia , Università di Roma La Sapienza, Roma, Italia
1979-1982 Research Associate, Laboratorio di Citologia e Istologia , Università di Roma La Sapienza, Roma, Italia
1983-2007 Assistant Professor, Dipartimento di Biologia, Università Di Tor Vergata, Roma, Italia
1984-1985 Guest Researcher, Section on Enzyme Chemistry, NIDR, The National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA
1985-1989 Visiting Associate, Laboratory of Cellular Development and Oncology NIDR, The National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA
1989-1992 Visiting Scientist, Section on Developmental Genetics, Human Genetics Branch, The National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA
1992- presente Head of the Laboratory di Citologia, Istologia & Oncologia Sperimentale,
Dipartimento di Biologia, Università Di Tor Vergata, Roma, Italia
2007-presente Associate Professor, Citologia ed Istologia, Dipartimento di Biologia, Università Di Tor Vergata, Roma, Italia
2014 Ha superato la selezione del 2012 per l’Abilitazione Scientifica Nazionale di prima fascia in “Anatomia Comparata e Citologia”.
Campi di interesse scientifico: Biologia Cellulare, Istologia, Oncologia Sperimentale, Biochimica
ATTIVITA’ DIDATTICA:
1990-1991 Docente incaricato per l’attivita’ didattica integrativa per il corso di “Biochimica Generale” per la Scuola di specializzazione in Biochimica e Chimica Clinica, indirizzo biochimico e chimico analitico della Universita’ degli Studi di Napoli, I Facolta’ di Medicina e Chirurgia.
1991-1992 Docente incaricato per il corso di “Biochimica embrionale e fetale” per la Scuola di Specializzazione in Biochimica e Chimica Clinica, indirizzo diagnostico della Università degli Studi di Napoli, I Facoltà di Medicina e Chirurgia.
1991-1996 Docente incaricato per il corso di “Colture Cellulari” per la Scuola di Specializzazione in Applicazioni Biotecnologiche del Dipartimento di Biologia della II Università degli Studi di Roma”Tor Vergata”, Facoltà di Scienze M.F.N.
1994-2000 Titolare per affidamento del corso di “Biologia Cellulare” per il CDL in Chimica della Facoltà di Scienze M.F.N. dell’Università di Roma Tor Vergata.
2001-oggi Titolare del corso di “Citologia e Istologia” per i CDL in Biologia Cellulare e Molecolare, di Biologia Umana e Scienze Biologiche della Facoltà di Scienze M.F.N. dell’Università di Roma Tor Vergata.
2004-2008 Titolare del corso di “Biologia Applicata” per il CDL specialistica in Chimica, Facoltà di Scienze M.F.N. dell’Università di Roma Tor Vergata.
2004 – 2005 Titolare del corso di “ Comunicazione Cellulare” per il CDL specialistica in Biologia Cellulare e Molecolare Facoltà di Scienze M.F.N. dell’Università di Roma Tor Vergata.
2007 – oggi Titolare del corso per le triennali “Principi di Oncologia Sperimentale” e magistrale “Oncologia Sperimentale di laboratorio” Facoltà di Scienze M.F.N. dell’Università di Roma Tor Vergata.
SOCIETA’ PROFESSIONALI DI APPARTENENZA:
1987 American Society for Cell Biology; 1989 Society of Amino Acid Research
1990 Italian Society of Biochemistry; 1994 New York Academy of Science
HONORS AND AWARDS:
1989 Speaker invitato alla “Gordon Research Conference on Polyamines” Salve Regina College, Newport, RI, USA
1991 Editor della sezione “Polyamines and Transglutaminases” della rivista “Amino Acids”
Springer Verlag, New York, Vienna.
2003- 2006 Membro del Consiglio di Amministrazione dell’Università di Roma Tor Vergata
2008 Member of the Board of Editors della rivista “Journal of Amino Acids”, Sage-Hindawi
2010 Speaker invitato alla “ 1st Gordon research Conference on Transglutaminase” Davidson College, Davidson, NC, USA.
2008 Membro del Collegio dei Docenti del Programma di Dottorato in “Immunologia, Medicina Molecolare e Biotecnologie Applicate”.
2012 Member of the Board of Editors della rivista “American Journal of Life Sciences” Science Publishing Group, USA
2014 Discussion leader “Transglutaminases in oncogenesis and metastasis development” alla “3rd Gordon research Conference on Transglutaminase” Renaissance Tuscany Il Ciocco Resort Lucca (Barga), Italy.

ORGANIZZAZIONE CONGRESSI
1997 Presidente e Organizzatore del congresso “Polyamines and Neurochemistry” S. Marinella (Roma), Italy
2000 Membro del Comitato Scientifico del “2nd European Polyamine Conference” – Rimini, Italy.
2003 Presidente e Organizzatore del “8° International Congress on Amino Acids and Protein” Rome, Italy
2005 Organizzatore e Chairman del “9° “International Congress on Amino Acids and Protein” – Vienna, Austria
2007 Organizzatore e Chairman del “10° “International Congress on Amino Acids and Protein” – Atene, Grecia.

Argomenti di ricerca
Questo gruppo studia principalmente i meccanismi molecolari e il ruolo di una classe di enzimi chiamati transglutaminasi nella crescita e nell’ invasione tumorale. In particolare, stiamo studiando la possibilità di controllare la crescita tumorale attraverso l’induzione del differenziamento cellulare. E’ stato osservato che le transglutaminasi sono coinvolte nel differenziamento cellulare, e l’aumento della loro attività catalitica conduce al blocco della crescita tumorale. Per la sperimentazione in vitro e in vivo utilizziamo cellule di melanoma sia murino che umano.
Il melanoma è un tumore maligno derivato dai melanociti. I melanociti producono un pigmento scuro , la melanina , che è responsabile del colore della pelle. Queste cellule prevalentemente si trovano nella pelle , ma si trovano anche in altre parti del corpo, compreso l’intestino e l’occhio . Il melanoma può avere origine in qualsiasi parte del corpo che contiene melanociti (Figura 1) . Questo tumore è meno comune rispetto ad altri tumori della pelle. Tuttavia, è molto più pericoloso se non si cura nelle fasi iniziali e provoca la maggioranza ( 75 % ) di decessi correlati al cancro della pelle. E ‘ particolarmente comune tra i caucasici , europei soprattutto del nord e nord-occidentali europei che vivono in climi soleggiati. Questo incidenza geografica riflette la causa primaria, la luce ultravioletta. Il trattamento medico comprende la rimozione chirurgica del tumore, la chemio e immunoterapia o la radioterapia. Se il melanoma è scoperto in tempo , quando è ancora nelle fasi iniziali, e se
è completamente rimosso, allora la probabilità di guarigione è alta. La probabilità che il melanoma presenti recidive dipende da quanto profondamente ha invaso gli strati profondi dell’epidermide..
Ruolo delle modificazioni post-traduzionali delle proteine catalizzata dalle transglutaminasi nelle cellule tumorali
E’ stata evidenziata una correlazione inversa fra la modificazione post-traduzionale delle proteine, indotta da una classe di enzimi noti come transglutaminasi, ed il potere metastatico delle cellule tumorali. La massa tumorale sviluppata in topi singenici (C57BL6/N) ottenuta inoculando cellule della linea di melanoma B16-F10, è stata significativamente ridotta pretrattando le cellule tumorali con un gruppo di sostanze naturali capaci di attivare la transglutaminasi solubile intracellulare. Tra queste sostanze, le metilxantine hanno mostrato un’attività particolarmente spiccata. Il trattamento con teofillina 1 mM delle cellule di melanoma poi inoculate nei topi, si è mostrato efficace nell’attivazione della transglutaminasi solubile, riducendo di circa il 70% la frequenza di metastasi nell’animale singenico (Figura 2, 3). Al fine di meglio analizzare lo sviluppo delle metastasi da melanoma in vivo, e soprattutto di poter discriminare l’effetto antiproliferativo da quello antimetastatico, abbiamo messo a punto una metodica di analisi morfometrica, grazie alla utilizzazione delle apparecchiature in dotazione al centro di analisi dell’immagine dell’Università. Con questa analisi computerizzata, è possibile discriminare e valutare in vivo la capacità di inibizione esercitato da una sostanza sull’invasività e sulla proliferazione di cellule di melanoma murino. Il meccanismo d’azione delle metilxantine nel controllo del potere metastatico non è noto, ma valutazioni ottenute per mezzo di questa nuova tecnica di analisi dell’immagine, sembrano suggerire una dualità d’azione. La prima esercitata nella fase di attacco dell’organo bersaglio, quindi nell’invasione e la seconda svolta all’interno dell’organo stesso , inibendo la proliferazione delle cellule tumorali. Sulla base di questi risultati è iniziata una nuova serie di esperimenti tesi a raccogliere dati sufficienti per proporre le metixantine come agenti differenzianti antineoplastici. Infatti, il ruolo delle metilxantine, in particolare della teofillina, nel controllo in vivo della crescita del melanoma, è stato studiato in topi singenici inoculati con cellule di melanoma e trattati con il farmaco. I risultati hanno dimostrato una notevole riduzione del numero di metastasi formate nel polmone e nel fegato, nonché un aumento significativo della sopravvivenza degli animali trattati rispetto a quelli di controllo (Figura 3). Tra l’altro, il coinvolgimento diretto della transglutaminasi nell’effetto antineoplastico è stato dimostrato recentemente in topi trattati con un plasmide contenente il gene per l’enzima transglutaminasi 2. Questi esperimenti preliminari hanno dimostrato che il numero di metastasi polmonari, parametro correlato all’invasività delle cellule tumorali, era significativamente ridotto negli animali trattati, mentre il volume medio delle colonie metastatiche, correlato alla proliferazione tumorale, è rimasto immutato, suggerendo un cospicuo effetto antiinvasivo, più che antiproliferativo, dell’attivazione della transglutaminasi 2.
Riduzione del potere metastatico nel melanoma per mezzo di composti polifenolici naturali
Negli ultimi decenni, molta importanza è stata data ai composti polifenolici delle piante nel controllo delle patologie tumorali. Tali molecole, data la loro diversa natura, esplicano diverse funzioni nella pianta, pur possedendo una comune origine biosintetica. Il gruppo di composti numericamente più rappresentati e a distribuzione più generale è quello dei flavonoidi, pigmenti accumulati nei vacuoli, o anche nei cromoplasti e nei cloroplasti. Costituiscono una grande famiglia di metaboliti secondari comprendenti antocianine, flavonoli, flavoni, catechine, flavanoni, e molti di loro sono presenti in alte concentrazioni nei diversi tessuti come coniugati glicosidici. I flavonoidi, in base ai diversi sostituenti e alla saturazione degli atomi di carbonio C2-C3 nell’anello B del gruppo benzopirone, comprendono flavanoli, flavoni, isoflavoni e flavanoni. Molte evidenze sperimentali dimostrano che i flavonoidi esercitano importanti effetti su diversi sistemi biologici. Infatti, sono utilizzati come protettivi dell’integrità vascolare, come antiosteoporotici, antiepatotossici ed antiinfiammatori. Hanno anche effetti benefici sull’apparato gastrointestinale, funzionando come antiulcerogenici, antispasmodici, agenti antisecretori o antidiarroici. La maggior parte dei flavonoidi è risultata di particolare importanza nella dieta umana in quanto agiscono come antiossidanti. Un gruppo di flavoni e flavonoidi metilati mostrano attività antineoplastica. Molti composti polifenolici sono stati dimostrati interferire con enzimi implicati con la trasduzione dei segnali mitogenici intracellulari, con l’inibizione della fosfodiesterasi e della protein chinasi cAMP-dipendente. Inoltre, ci sono anche molte evidenze che dimostrano che alcuni flavonoidi inducono il differenziamento e l’apoptosi in alcune linee tumorali, ma non è stato tuttora indagato se i flavonoidi sono in grado di aumentare l’attività della Transglutaminasi intracellulare in cellule tumorali. A tale proposito, è sempre crescente l’interesse suscitato dai flavonoidi come agenti antineoplastici. I flavonoidi rappresentano attualmente uno degli elementi in grado di interferire con la crescita di svariate linee cellulari tumorali. Infatti, uno degli effetti noti dei flavonoidi su cellule tumorali in vitro è un disturbo delle normali attività proliferative delle cellule trattate. Il flavonolo quercetina, ad esempio, manifesta un’attività antineoplastica nei confronti di vari tipi cellulari di carcinoma, come pure la genisteina, un isoflavone di cui è ricca la soia, che possiede proprietà anticancerose e preventive. Inoltre, è stato osservato che l’azione antiproliferativa della quercetina su cellule K-562 comporta induzione di apoptosi, induzione al differenziamento, soppressione degli oncogeni Ki-ras e c-myc e rapida riduzione della concentrazione di inositol-trifosfato. Il grande interesse rivolto in questi ultimi anni agli effetti antineoplastici dei flavonoidi, utilizzati a concentrazioni che non provocano una elevata tossicità cellulare, suggerisce che anche i composti polifenolici in generale potrebbero, come le metilxantine, svolgere un ruolo importante nel controllo della capacità proliferativa e metastatica dei tumori, per mezzo dell’induzione al differenziamento, del blocco dei segnali di proliferazione cellulare, o dell’apoptosi. Nel nostro laboratorio sono in corso esperimenti per saggiare l’effetto di diversi flavonoidi ed antocianine sulla capacità di ridurre il potere metastatico di cellule di melanoma murino della linea B16-F10 ed umano della linea SKMEL-110, studiandone la capacità di aumentare, da una parte, il grado di differenziamento, e, dall’altra, limitando la capacità delle cellule di migrare attraverso la matrice extracellulare, di invadere le membrane basali e di colonizzare i tessuti bersaglio. La sperimentazione in vivo si esegue invece mediante l’inoculo di cellule tumorali selezionate, in animali da laboratorio trattati oralmente con flavonoidi, e la successiva analisi istologica e morfometrica sia della crescita del tumore primario che della neovascolarizzazione del tumore stesso e anche del numero di metastasi formate negli organi bersaglio.

Publicazioni (2007-2014)
Forni C, Braglia R, Mulinacci N, Urbani A, Ronci M, Gismondi A, Tabolacci C, Provenzano B, Lentini A, Beninati S.Antineoplastic activity of strawberry (Fragaria × ananassa Duch.) crude extracts on B16-F10 melanoma cells. Mol Biosyst. 2013 Nov 4. [Epub ahead of print] Beninati S, Facchiano F, Piacentini M.Transglutaminases: future perspectives.Amino Acids. 2013 44(1):1-9.
Beninati S, Iorio RA, Tasco G, Serafini-Fracassini D, Casadio R, Del Duca S. Expression of different forms of transglutaminases by immature cells of Helianthus tuberosus sprout apices. Amino Acids. 2013 44(1):271-83.
Beninati S, Park MH, Wolff E, Fésüs L, Abbruzzese A, Chung SI, Carmassi F, Cocuzzi E, Trawick ML, Piacentini M. In memoriam: John E. Folk (1925-2010). Amino Acids. 2013, 44(1):11-8.
Facchiano F, D’Arcangelo D, Lentini A, Rossi S, Senatore C, Pannellini T, Tabolacci C, Facchiano AM, Facchiano A, Beninati S. Tissue transglutaminase activity protects from cutaneous melanoma metastatic dissemination: an in vivo study. Amino Acids. 2013 44(1):53-61.
Tiboldi A, Lentini A, Provenzano B, Tabolacci C, Höger H, Beninati S, Lubec G.Hippocampal polyamine levels and transglutaminase activity are parallelingspatial memory retrieval in the C57BL/6J mouse. Hippocampus. 2012, 22(5):1068-74.
Torricelli P, Caraglia M, Abbruzzese A, Beninati S. γ-Tocopherol inhibits human prostate cancer cell proliferation by up-regulation of transglutaminase 2 and down-regulation of cyclins. Amino Acids. 2013, 44(1):45-51.
Lentini A, Abbruzzese A, Provenzano B, Tabolacci C, Beninati S. Transglutaminases: key regulators of cancer metastasis. Amino Acids. 2013, 44(1):25-32. Review.
Lentini A, Tabolacci C, Nardi A, Mattioli P, Provenzano B, Beninati S.Preclinical evaluation of the antineoplastic efficacy of 7-(2-hydroxyethyl)theophylline on melanoma cancer cells. Melanoma Res. 2012 22(2):133-9.
Tabolacci C, Rossi S, Lentini A, Provenzano B, Turcano L, Facchiano F, Beninati S. Aloin enhances cisplatin antineoplastic activity in B16-F10 melanoma cells by transglutaminase-induced differentiation. Amino Acids. 2013 Jan;44(1):293-300
Tabolacci C, Oliverio S, Lentini A, Rossi S, Galbiati A, Montesano C, Mattioli P, Provenzano B, Facchiano F, Beninati S. Aloe-emodin as antiproliferative and differentiating agent on human U937 monoblastic leukemia cells. Life Sci. 2011 Nov 21;89(21-22):812-20.
Tabolacci C, Lentini A, Provenzano B, Beninati S. Evidences for a role of protein cross-links in transglutaminase-related disease. Amino Acids. 2012 42(2-3):975-86.
Galbiati A, Tabolacci C, Morozzo Della Rocca B, Mattioli P, Beninati S, Paradossi G, Desideri A. Targeting tumor cells through chitosan-folate modified microcapsules loaded with camptothecin. Bioconjug Chem. 2011 Jun 15;22(6):1066-72.
Lentini A, Tabolacci C, Mattioli P, Provenzano B, Beninati S. Spermidine delays eye lens opacification in vitro by suppressing transglutaminase-catalyzed crystallin cross-linking. Protein J. 2011 30(2):109-14.
Forni C, Braglia R, Beninati S, Lentini A, Ronci M, Urbani A, Provenzano B, Frattarelli A, Tabolacci C, Damiano C. Polyamine concentration, transglutaminase activity and changes in protein synthesis during cryopreservation of shoot tips of apple variety Annurca. Cryo Letters. 2010 31(5):413-25.
Tabolacci C, Lentini A, Mattioli P, Provenzano B, Oliverio S, Carlomosti F, Beninati S. Antitumor properties of aloe-emodin and induction of transglutaminase 2 activity in B16-F10 melanoma cells. Life Sci. 2010 Aug 28;87(9-10):316-24.
Bjelakovic G, Beninati S, Bjelakovic B, Sokolovic D, Jevtovic T, Stojanovic I, Rossi S, Tabolacci C, Kocić G, Pavlovic D, Saranac Lj, Zivic S. Does polyamine oxidase activity influence the oxidative metabolism of children who suffer of diabetes mellitus? Mol Cell Biochem. 2010, 341(1-2):79-85.
Rossi S, Tabolacci C, Lentini A, Provenzano B, Carlomosti F, Frezzotti S, Beninati S. Anthraquinones danthron and quinizarin exert antiproliferative and antimetastatic activity on murine B16-F10 melanoma cells. Anticancer Res. 2010 30(2):445-9.
Lentini A, Tabolacci C, Provenzano B, Rossi S, Beninati S. Phytochemicals and protein-polyamine conjugates by transglutaminase as chemopreventive and chemotherapeutic tools in cancer. Plant Physiol Biochem. 2010 48(7):627-33.
Lentini A, Tabolacci C, Melino S, Provenzano B, Beninati S. Post-translational modification of glutamine and lysine residues of HIV-1 aspartyl protease by transglutaminase increases its catalytic activity. Biochem Biophys Res Commun. 2010 ;393(3):546-50.
Facchiano F, Deloye F, Doussau F, Innamorati G, Ashton AC, Dolly JO, Beninati S, Facchiano A, Luini A, Poulain B, Benfenati F. Transglutaminase participates in the blockade of neurotransmitter release by tetanus toxin: evidence for a novel biological function. Amino Acids. 2010;39(1):257-69.
Gismondi A, Lentini A, Tabolacci C, Provenzano B, Beninati S. Transglutaminase-dependent antiproliferative and differentiative properties of nimesulide on B16-F10 mouse melanoma cells. Amino Acids. 2010 38(1):257-62.
Beninati S, Bergamini CM, Piacentini M. An overview of the first 50 years of transglutaminase research. Amino Acids. 2009 36(4):591-8.
Lentini A, Provenzano B, Tabolacci C, Beninati S. Protein-polyamine conjugates by transglutaminase 2 as potential markers for antineoplastic screening of natural compounds. Amino Acids. 2009 36(4):701-8.
Forni C, Braglia R, Lentini A, Nuccetelli M, Provenzano B, Tabolacci C, Beninati S. Role of transglutaminase 2 in quercetin-induced differentiation of B16-F10 murine melanoma cells. Amino Acids. 2009 36(4):731-8.
Di Giacomo G, Lentini A, Beninati S, Piacentini M, Rodolfo C. In vivo evaluation of type 2 transglutaminase contribution to the metastasis formation in melanoma. Amino Acids. 2009 36(4):717-24.
Bjelaković G, Beninati S, Pavlović D, Kocić G, Jevtović T, Kamenov B, Saranac LJ, Bjelaković B, Stojanović I, Basić J. Glucocorticoids and oxidative stress. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2007;18(2):115-27.
Lentini A, Mattioli P, Provenzano B, Abbruzzese A, Caraglia M, Beninati S. Role of the FAD-dependent polyamine oxidase in the selective formation of N(1),N(8)-bis(gamma-glutamyl)spermidine protein cross-links(1). Biochem Soc Trans. 2007, 35(Pt 2):396-400.
Lentini A, Provenzano B, Caraglia M, Shevchenko A, Abbruzzese A, Beninati S. Impairment of the metastatic activity of melanoma cells by transglutaminase-catalyzed incorporation of polyamines into laminin and Matrigel. Amino Acids. 2008 34(2):251-6
Palmieri G, Montella L, Aiello C, Barbieri F, Di Vizio D, Schulz S, Beninati S, Budillon A, Caraglia M, Insabato L, Florio T. Somatostatin analogues, a series of tissue transglutaminase inducers, as a new tool for therapy of mesenchimal tumors of the gastrointestinal tract. Amino Acids. 2007;32(3):395-400.
Baldini PM, Lentini A, Mattioli P, Provenzano B, De Vito P, Vismara D, Beninati S. Decrease of polyamine levels and enhancement of transglutaminase activity in selective reduction of B16-F10 melanoma cell proliferation induced by atrial natriuretic peptide. Melanoma Res. 2006 6(6):501-7.
Bjelaković G, Beninati S, Pavlović D, Sokolović D, Stojanović I, Jevtović T, Bjelaković GB, Nikolić J, Basić J. Selenomethionine induces polyamine biosynthesis in regenerating rat liver tissue. Amino Acids. 2007 Sep;33(3):525-9.
Lentini A, Forni C, Provenzano B, Beninati S. Enhancement of transglutaminase activity and polyamine depletion in B16-F10 melanoma cells by flavonoids naringenin and hesperitin correlate to reduction of the in vivo metastatic potential. Amino Acids. 2007, 32(1):95-100.
Nikolic J, Stojanovic I, Pavlovic R, Sokolovic D, Bjelakovic G, Beninati S. The role of L-arginine in toxic liver failure: interrelation of arginase, polyamine catabolic enzymes and nitric oxide synthase. Amino Acids. 2007 32(1):127-31.

Per maggiori informazioni riguardanti le attività del laboratorio si prega di contattare:
Laboratorio di Citologia, Istologia e Oncologia Sperimentale,
Dipartimento di Biologia,
Università di Roma “Tor Vergata”,
Via della Ricerca Scientifica 1,
00133 Roma
tel. +39-0672594228/227/220; fax +39-06-2023500, beninati@uniroma2.it
Offriamo anche servizi e consulenze scientifiche per:

• prove sperimentali tumorali in vitro e in vivo per integratori alimentari
• Determinazione dell’attività antineoplastica di agenti naturali